西安電子科技大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)：為基因治療領(lǐng)域裝上“安全導(dǎo)航”

中國教育報(bào)-中國教育新聞網(wǎng)訊（通訊員 王偉鵬 記者 馮麗）近日，西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院鄧宏章教授團(tuán)隊(duì)以創(chuàng)新性非離子遞送系統(tǒng)突破傳統(tǒng)桎梏，成功破解“毒性—效率”死鎖，為基因治療領(lǐng)域裝上“安全導(dǎo)航”。該成果發(fā)表于國際頂級(jí)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS），被評(píng)價(jià)為“基因遞送領(lǐng)域的范式革新”，也使得課題組在基因遞送領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的跨越。

在生物醫(yī)藥技術(shù)迅猛發(fā)展的今天，mRNA療法以其巨大的潛力和迅猛的發(fā)展速度成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。然而，這一領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)——如何安全高效地遞送mRNA至靶細(xì)胞，始終是制約其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。mRNA作為攜帶負(fù)電荷的親水性大分子，需借助載體穿越細(xì)胞膜的靜電屏障并抵御RNA酶的快速降解。傳統(tǒng)LNP依賴陽離子脂質(zhì)與mRNA的靜電結(jié)合，雖能實(shí)現(xiàn)封裝，卻因電荷相互作用引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性，且存在靶向性差、體內(nèi)表達(dá)周期短等缺陷。鄧宏章團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，通過人工智能篩選出硫脲基團(tuán)作為關(guān)鍵功能單元，構(gòu)建基于氫鍵作用的非離子遞送系統(tǒng)（TNP）。

與傳統(tǒng)LNP不同，TNP通過硫脲基團(tuán)與mRNA形成強(qiáng)氫鍵網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)無電荷依賴的高效負(fù)載。實(shí)驗(yàn)表明，TNP不僅制備工藝簡(jiǎn)便，更具備多項(xiàng)突破性優(yōu)勢(shì)：mRNA體內(nèi)表達(dá)周期延長至LNP的7倍；脾臟靶向效率顯著提升；生物安全性達(dá)到極高水平，細(xì)胞存活率接近100%。尤為值得一提的是，TNP在4℃液態(tài)或凍干狀態(tài)下儲(chǔ)存30天后，mRNA完整性仍保持95%以上，為破解mRNA冷鏈運(yùn)輸依賴提供了全新方案。

為揭示TNP高效遞送的底層邏輯，團(tuán)隊(duì)通過超微結(jié)構(gòu)解析和基因表達(dá)譜分析，繪制出其獨(dú)特的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑。首先，TNP通過微胞飲作用持續(xù)內(nèi)化，巧妙規(guī)避Rab11介導(dǎo)的回收通路，胞內(nèi)截留率高達(dá)89.7%（LNP僅為27.5%）。進(jìn)入細(xì)胞后，硫脲基團(tuán)與內(nèi)體膜脂質(zhì)發(fā)生相互作用，引發(fā)膜透化效應(yīng)，使載體攜帶完整mRNA直接釋放至胞質(zhì)，避開溶酶體降解陷阱。

這一“智能逃逸”機(jī)制不僅大幅提升遞送效率，更顯著降低載體用量。鄧宏章對(duì)此形象地比喻，“傳統(tǒng)LNP像‘硬闖城門’的士兵，難免傷及無辜；而TNP則是‘和平訪問’的來客，以最小代價(jià)達(dá)成使命。”目前，團(tuán)隊(duì)已基于該技術(shù)開發(fā)出多款靶向遞送系統(tǒng)，并在腫瘤免疫治療、罕見病基因編輯等領(lǐng)域進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。